S vyobrazením pásma Krušných hor se setkáváme již na nejstarších mapách Evropy. Jejich nynější název vznikl pravděpodobně až v 16.století, kdy se poprvé setkáváme v kronice Petra Albina s označením Erzgebirge, tedy Krušné Hory.
Pásmo Krušných hor bylo dlouhou dobu osídleno jen sporadicky a nepravidelně. Pouze okrajově jej zasáhla zemědělská kolonizace ve 13.století a do 15.století nebylo příliš rozšířeno ani hornictví v této bohaté oblasti. Bohatost přírodních zdrojů vedla k tomu, že tato oblast byla v pozdějších dobách středem strategických zájmů okolních státních útvarů.
Přes Krušné hory vedlo odedávna důležité obchodní cesty spojující české kraje se okolními státy. Tyto obchodní cesty byly chráněny systémem strážních hradů, okolo kterých vznikala města. Rovněž významný byl i kolonizační postup církevních řádů, které v pohraničních oblastech počaly již ve 12.století stavět své kláštery. Snaha míšeňských feudálů posunout hranici až za hřeben Krušných hor a pronikání německých pánů díky zástavám měst ohrožovala za Lucemburské vlády celistvost Českého státu.
Zřícenina na Andělské hoře
V době husitských válek se díky německému tlaku vytvořila silná protihusitská koalice za vedení vévody Fridricha Saského, jejímiž členy byli například Mikuláš z Lobkovic, Hlaváč z Dubé nebo Zikmund Děčínský. Proto neměla husitská města Cheb a Ústí nad Labem snadnou situac. Pomoc těmto městům vyvolala roku 1421 husitské tažení pod vedením Jana Želivského a dobytí města Chomutov. Avšak teprve tažení o pět let později znamenalo ovládnutí tohoto kraje husity. Odolával jim pouze hrad Loket.
Po bitvě u Lipan počal vzestup rodu Šliků v oblasi Krušných hor, když Kašpar Šlik, vysoký císařský úředník, získal purkrabství Loketské a odtud postupně ovládal okolní území (1437 celý loketský kraj, později Bečov, Bochov a Nejdecké panství, Andělskou horu a Ostrov). K dalším významným feudálům té doby patřil klášter v Teplé, města Cheb a Kadaň, Vřesovci, pánové z Plavna a Pluhové z Rabštejna.
Ve druhé polovině 15.století dochází k mohutnému rozvoji hornické činnosti, hlavně v oblasti těžby stříbra a cínu.
V 16.století se Šlikové zmocnili nadvlády nad těžbou stříbra v Jáchymově i zdejší mincovny. Jejich panství v té době čítalo mimo již výše zmíněných držav i Sokolov, Jindřichovice, Karlovy Vary, Hroznětín a mnohé horní díla na těžbu v dalších oblastech. To činilo ze Šliků jeden z nejbohatších rodů v Čechách.
Ve dvacátých letech 16.století se stal všeobecně uznávaným platidlem tehdejšího mezinárodního obchodu Jáchymovský stříbrný tolar, ražený na jáchymovském hradě Freudenstein.
Nejstarší jáchymovský tolar
Roku 1515 se spojilo pět bohatých horních podnikatelů v čele se Štěpánem Šlikem Janem Pflugem z Rabštejna a založilo společnost na dolování stříbra, jeden z největších těžařských podniků, jehož prosperitu podlomil až příval zlata z Ameriky. Z Jáchymova se stalo bohaté město, které se výstavností blížilo Praze a slávou zastínilo i Kutnou Horu.
Postupně sílící moc Šliků, ale i Pluhů z Rabštejna, vyvolávala nevoli u Habsburských panovníků, kteří se snažili omezit jejich mocenské postavení. Vítanou záminkou k perzekuci významných krušnohorských rodů byla prohraná šmalkaldská válka, při které se Šlikové i Pluhové z Rabštejna přidali na stranu protihabsburské koalice. Císař Ferdinand I. dal roku 1547 konfiskovat jejich majetky.
Konjuktura krušnohorských stříbrných a čínových dolů skončila v 16.století a poté docházelo k postupnému úpadku jenž vrcholil na konci předbělohorské doby, kdy došlo k odlivu obyvatelstva z této oblasti. Ta část, které zde zůstala, se začala zabývat výrobou barev, především kobaltových. To zvýšilo těždu do té doby opomíjené kobaltové rudy. Důležitým odvětvím se stala i výroba paličkovaných krajek, prýmků, korálků a knoflíků. Rozvíjelo se i plátenictví.
V západní části Krušných hor se ujala výroba hudebních nástrojů, především v Lubech a Kraslicích. Zde také došlo v první polovině 19.století k vynálezu foukací harmoniky.
K rozvoji hornictví došlo díky objevům využití smolince, který se začal využívat ve sklářství a po objevu radioaktivity Becquerelem a později popsání prvku radium manžely Curiovými k jeho získávání. Téměř až do vypuknutí První světové války měl Jáchymov monopolní postavení ve výrobě radia.
V Krušných horách došlo i k řadě velmi významných bitev. Například bitva u Lovosic během sedmileté války, kdy roku 1756 porazil pruský král Fridrich II. rakouského generála Browna.
Památník ke 100.výročí bitvy u Chlumce
Velmi významně do oblasti Krušných hor zasáhla i závěrečná fáze napoleonských válek, kdy po porážce v Rusku roku 1812 se u Přestanova u Chlumce strhla krvavá bitva mezi francouzskými vojsky pod velením generála Vandamma a rakouskými a ruskými armádami pod velením knížete Schwarzenberka spolu s pruskými vojsky, které přispěchaly na pomoc. Francouzi zde byli obklíčeni a generál Vandamme byl zajat. K oslavě vítězství zde byly vystaveny památníky všech vítězných vojsk.
